周迅主演的电影《画皮》改编自《聊斋志异》中的故事，讲述了画师秦华（李冰冰饰）被邪恶势力追杀后，为了逃避追杀，她把自己画成了一个美丽的女人，想使用这人皮罩在自己身上，逃过劫难。但她不幸遇见想达成贪欲目的的灵媒阎罗（刘烨饰），一场生死较量随之上演。周迅在剧中饰演幽灵小倩，自己虽然没有太多的戏份，但她却将这个角色演绎得淋漓尽致，从外表、神态、身材、语言、肢体上都非常恰到好处。无论是那个略显娇美的外表，还是那个神韵飘逸的鬼魂感，都让观众为之惊艳。能够将一个所看不见、所摸不到的“幽灵”演绎得让人身临其境，这也是她饰演小倩得到好评的原因之一。
目前，周迅《画皮》电影票房将近亿元，成为投资方壹银河电影公司成立六年以来的最高票房佳绩。观众对于周迅的表演毫不吝啬赞美之词：“她已经不是一个演员，而是一个艺术家。”“感觉它是真的存在，不是虚拟的。”
而在电影中，周迅不仅有精湛的演技，还有出色的唱功。电影中的经典歌曲《画皮》同名主题曲，被周迅以另外一种风格再次诠释。她灵动婉转的唱腔，配上淒美的景色，让人彻底被电影的氛围所包围。